Am 6. Juli 2026 hat die Europäische Kommission TEPKINLY (Epcoritamab) in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab für Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie zugelassen. Die Entscheidung scheint einen bereits laufenden Regulierungstrend zu verlängern. Das gleiche Schema erhielt im November 2025 die FDA-Zulassung, während die Epcoritamab-Monotherapie zuvor sowohl in den USA als auch in Europa für stark vorbehandelte Patienten zugelassen war.
Mit der Zulassung wird das erste in Europa zugelassene bispezifische Behandlungsschema für follikuläres Lymphom beim ersten Rückfall eingeführt. Die Bedeutung der Zulassung liegt auch in der breiteren Übernahme dieses Behandlungsansatzes in wichtigen Regulierungsgebieten. Da sowohl die FDA als auch die Europäische Kommission nun Epcoritamab-R² in diesem Zusammenhang befürworten, werden die klinischen Auswirkungen von EPCORE FL-1 für die Routinepraxis immer relevanter. Sollte Epcoritamab-R² zum bevorzugten Standard beim ersten Rückfall werden und wenn ja, welche Rolle bleibt für die nachfolgende bispezifische Therapie und CAR-T?
Der Weg zum EPCORE FL-1
CAR-T-Zelltherapien zeigten erstmals, dass bei Patienten mit rezidiviertem FL nach mehreren vorherigen Behandlungen tiefe und dauerhafte Remissionen erreicht werden konnten. Kurz darauf führten bispezifische Antikörper einen neuen kommerziell erhältlichen Ansatz ein, der in der Lage ist, endogene T-Zellen gegen CD20-positive Lymphomzellen umzulenken, ohne dass die Herstellungsanforderungen einer Zelltherapie erforderlich sind.
Mosunetuzumab belegte das klinische Potenzial bispezifischer CD20×CD3-Antikörper bei rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom, gefolgt von einer Epcoritamab-Monotherapie bei Patienten, die zuvor mindestens zwei systemische Therapien erhalten hatten. Diese Zulassungen waren wichtig, aber sie waren größtenteils in späteren Behandlungslinien angesiedelt und wurden hauptsächlich durch einarmige Studien gestützt.
EPCORE FL-1 wurde entwickelt, um eine andere Frage zu beantworten. Anstatt zu fragen, ob ein bispezifischer Antikörper stark vorbehandelte Krankheiten retten könnte, fragten die Forscher, ob die Zugabe von Epcoritamab zu Rituximab und Lenalidomid die Ergebnisse bei Patienten verbessern könnte, die nach der Erstlinientherapie einen Rückfall erlitten.
Die Antwort scheint ja zu sein.
EPCORE FL-1 veränderte das Gespräch
EPCORE FL-1 war eine globale, offene, randomisierte Phase-III-Studie, an der 488 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom nach mindestens einer vorherigen Therapielinie teilnahmen. Den Patienten wurde eine subkutane Gabe von Epcoritamab-R² (n=243) oder R² allein (n=245) zugewiesen. Epcoritamab wurde in 28-Tage-Zyklen bis zu maximal 12 Zyklen verabreicht, was das Triplett zu einer Behandlung mit fester Dauer macht.
Die Studie erreichte beide primären Endpunkte: Epcoritamab-R² reduzierte das Risiko einer Krankheitsprogression oder eines Todes um 79 % im Vergleich zu R² allein (HR 0,21), und die Gesamtansprechrate betrug 96 % mit dem Triplett gegenüber 81 %. Darüber hinaus wurde bei 74 % der Patienten ein vollständiges Ansprechen im Vergleich zu 43 % erreicht.
Diese Ergebnisse sind besonders relevant, da sie in einem randomisierten Phase-III-Vergleich mit R², einer etablierten Behandlung ohne Chemotherapie, und nicht mit einer historischen Kontrolle oder einem inaktiven Vergleichspräparat ermittelt wurden.
Allerdings muss das Ausmaß des Nutzens zusammen mit der zusätzlichen Belastung durch die Behandlung berücksichtigt werden. Das Sicherheitsprofil wurde als mit den bekannten Profilen der einzelnen Komponenten übereinstimmend beschrieben, jedoch traten bei 44 % der Patienten, die Epcoritamab-R² erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Zu den häufigen Nebenwirkungen gehörten Neutropenie, Infektionen, Hautausschlag, Müdigkeit, Zytopenien, Zytokinfreisetzungssyndrom, Hypogammaglobulinämie, Reaktionen an der Injektionsstelle und Lungenentzündung.
Von der klinischen Studie zur klinischen Praxis
FL stellt einen höheren Anteil an Non-Hodgkin-Lymphomen in europäischen Populationen dar (11–29 %) als in außereuropäischen Populationen (2–18 %). FL gilt im Allgemeinen als unheilbar und es gibt keine Standardbehandlung für Patienten mit Drittlinien- oder späterer Erkrankung. Selbst bei Patienten, die eine Remission erreichen, kommt es weiterhin häufig zu Rückfällen.
Der in der Studie beobachtete große Nutzen macht Epcoritamab-R² zu einem überzeugenden Kandidaten für einen neuen Zweitlinien-Endpunkt. Das Regime erfordert keine Chemotherapie, hat eine feste Dauer und wird durch randomisierte Evidenz gestützt.
Trotz seiner beeindruckenden Wirksamkeit lässt EPCORE FL-1 einige Fragen offen. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unausgereift und eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um die Dauerhaftigkeit des Nutzens zu bestimmen. Das follikuläre Lymphom ist eine biologisch vielfältige Erkrankung; Es ist auch unklar, ob alle Patienten beim ersten Rückfall ein Triplett mit Bispezifischen benötigen.
Die Krankheitslast, die Rückfallrate, der körperliche Zustand des Patienten, das Infektionsrisiko, die vorherige Exposition gegenüber Lenalidomid und die Behandlungsziele werden weiterhin die Entscheidungsfindung beeinflussen. Für einige Patienten können weniger intensive Ansätze dennoch angemessen sein.
Gleichzeitig wirft die vorherige Verwendung eines bispezifischen Antikörpers zwangsläufig Fragen zur Sequenzierung auf.
Was ist mit Mosunetuzumab?
Der Erfolg von EPCORE FL-1 mindert nicht den Wert von Mosunetuzumab, kann jedoch den Einsatzort der Therapie verändern.
Mosunetuzumab bleibt eine wichtige Option mit fester Dauer für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung und bietet den Komfort einer Einzelwirkstoffbehandlung. Wenn Epcoritamab-R² jedoch nach dem ersten Rückfall weit verbreitet ist, kann sich der verfügbare Raum für eine spätere bispezifische CD20 × CD3-Therapie verringern.
Eine unbeantwortete Frage ist, ob Patienten, die bereits einen bispezifischen CD20×CD3-Antikörper erhalten haben, von einem anderen gleichwertigen Nutzen haben werden. Die klinische Erfahrung in diesem Umfeld ist nach wie vor begrenzt, weshalb künftige Sequenzierungsstudien immer wichtiger werden.
Infolgedessen könnte sich die Rolle von Mosunetuzumab von einem Pionier in der bispezifischen Ära zu einer späteren Strategie für ältere oder gebrechliche Patienten entwickeln, für die Lenalidomid-assoziierte Zytopenien, das Risiko von Thrombosen, Hautausschlag oder kumulative Triplett-Toxizität von Bedeutung sind. Mosunetuzumab könnte eine wichtige Drittlinienoption bleiben, wenn Epcoritamab-R² aufgrund des Zugangs, der Kontraindikationen, der Präferenz des Arztes oder der Wahl des Patienten nicht beim ersten Rückfall eingesetzt wurde.
Verändert das oben genannte Epcoritamab die Funktion von CAR-T?
Die Auswirkungen auf die CAR-T-Therapie könnten sogar noch wichtiger sein. Es bleibt einer der wirksamsten verfügbaren Behandlungsansätze für rezidiviertes follikuläres Lymphom und bietet das Potenzial für eine längere behandlungsfreie Remission nach einer einzigen Infusion. Sein Mechanismus unterscheidet sich von dem bispezifischer Antikörper gegen CD20 und es ist unwahrscheinlich, dass seine Funktion aufgrund von EPCORE FL-1 verschwindet.
Stattdessen könnte die Zulassung CAR-T in eine selektivere Position innerhalb des Behandlungspfads verlagern. Patienten mit biologischen Hochrisikoerkrankungen, frühem Fortschreiten oder Rückfall nach bispezifischer Behandlung könnten zunehmend zu der Bevölkerungsgruppe werden, die am wahrscheinlichsten von der Zelltherapie profitiert. In diesem Szenario würde Epcoritamab-R² CAR-T nicht ersetzen, sondern den Einsatz von CAR-T neu definieren.
Zukünftige Studien müssen ermitteln, wie eine vorherige Exposition gegenüber Therapien mit T-Zellen die nachfolgenden CAR-T-Ergebnisse beeinflusst und ob eine vorherige bispezifische Behandlung die langfristige therapeutische Sequenzierung beeinflusst.
Ein neuer Bezugspunkt, nicht die endgültige Antwort
Die Zulassung der Europäischen Kommission erweitert den Anwendungsbereich von EPCORE FL-1 und signalisiert wachsendes Vertrauen in die Weiterentwicklung der bispezifischen Therapie zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf. Durch die Erweiterung des Zugangs zu einer Behandlungsstrategie, die bereits von der FDA zugelassen wurde, trägt die Entscheidung zur Globalisierung eines neuen Therapieparadigmas bei follikulärem Lymphom bei.
Europa hat nun die EPCORE FL-1-Strategie übernommen. Im weiteren Sinne besteht die bevorstehende Herausforderung darin, herauszufinden, wie es am besten mit Mosunetuzumab, der CAR-T-Therapie und der wachsenden Zahl immunologischer Ansätze, die in die klinische Praxis gelangen, integriert werden kann.
Ob Epcoritamab-R² letztendlich die bevorzugte Behandlung beim ersten Rückfall wird, hängt von der langfristigen Nachbeobachtung, den Erfahrungen aus der Praxis, dem Zugang, der Kostenerstattung und der Akzeptanz durch den Arzt ab. Der zentrale Beitrag von EPCORE FL-1 ist jedoch bereits klar.
Follikuläres Lymphom (FL): sich entwickelnde Biologie und moderne therapeutische Paradigmen